يعود تاريخ البشر على نهر المسيسيبي إلى آلاف السنين حينما أقام الأميركيون الأصليون الذين يطلق عليهم اسم الهنود الحمر مستوطنات عديدة على امتداده لكن النهر لعب أدوارا حيوية أكبر في التاريخ الأميركي.