Сюжет Deus Ex: Mankind Divided строится вокруг противостояния «касты аугментированных и обычных людей». Действие разворачивается в 2029 году, через два года после финала Human Revolution. В мире игры люди с аугментациями были поставлены вне закона и считают низшим сортом. Адам Дженсен, герой предыдущей части Deus Ex, ради достижения своей цели посетит разные страны и города.