br br Prototype 2 se passa pouco mais de um ano depois da conclusão do primeiro jogo. O palco da ação é novamente a cidade de Nova Iorque, que foi assolada mais uma vez por um vírus mortal que transforma as pessoas em mutantes. br br O herói do jogo é James Heller, um soldado do exército americano que perdeu sua família para o vírus mortal. Quando ele descobre que o responsável pelo vírus é Alex Mercer (protagonista do primeiro jogo), ele parte em busca de vingança. br br No início da história, o herói é cercado por Mercer, que, por algum motivo o transforma em um mutante como ele. James Heller tem agora uma série de poderes para enfrentar os inimigos e a força militar especial que tomou conta da cidade, a Blackwatch.