Uma mistura de comédia e ficção científica, "Best Friends Whenever" traz as duas melhores amigas Shelby e Cyd, que após um experimento de ciências dar errado, as duas adquirem o poder de viajar no tempo sempre que quiserem - e às vezes quando não querem. Elas usam seus poderes para escaparem dos problemas escolares e familiares, principalmente para fugirem dos maldosos irmãos gêmeos Bret e Chet, além de tentarem corrigir alguns erros do passado.