Robert Neville est le dernier survivant d'une pandémie d'origine bactérienne qui cause, chez les victimes, un état proche du vampirisme. Cette pandémie est d'origine obscure, apparemment liée à des tempêtes de poussière qui soufflent régulièrement sur les villes désertes de ce monde post-apocalyptique. Il va, seul, tenir tête durant des mois à la population, à ses voisins et ses anciens amis devenus depuis des vampires écervelés se réveillant la nuit, grattant la porte et les murs et l'appelant pour qu'il les rejoigne.