Dale Denton et Saul River, deux amis avec une passion commune : la pineapple express, de l'herbe particulièrement bonne et rare. Saul est le dealer alors que Dale en est le consommateur. Le jour où Dale devient l'unique témoin d'un meurtre perpétré par un flic ripou et un baron de la drogue, sa paranoïa de fumeur devient réelle. Le voilà poursuivi par de dangereux criminels qui veulent se débarrasser, au plus vite, de lui et de son dealer en suivant la trace de la fameuse pineapple.