O Espetacular Homem-Aranha é a história de Peter Parker (Andrew Garfield), um estudante rejeitado por seus colegas e que foi abandonado por seus pais ainda criança, sendo então criado por seu Tio Ben (Martin Sheen) e pela Tia May (Sally Field). Como muitos adolescentes, Peter tenta descobrir quem ele é e como tornou-se a pessoa que é hoje. Peter também está começando uma história com sua primeira paixão, Gwen Stacy (Emma Stone), e juntos eles lidam com amor, compromissos e segredos. Quando Peter descobre uma misteriosa maleta que pertenceu a seu pai, ele começa uma jornada para entender o desaparecimento de seus pais - o que o leva diretamente à Oscorp e ao laboratório do Dr. Curt Connors (Rhys Ifans), antigo sócio de seu pai. Procurando por respostas e uma conexão, Peter comete um erro que o coloca em rota de colisão com o alter-ego do Dr. Connors, O Lagarto.