Inglaterra, 1884. O mundo está prestes a mudar. Na manhã do seu aniversário de 16 anos, Enola Holmes (Millie Bobby Brown) descobre que a mãe (Helena Bonham-Carter) desapareceu, deixando para trás alguns presentes enigmáticos e um grande mistério sobre seu paradeiro. Enola cresceu muito livre, mas agora passa a viver sob os cuidados dos irmãos Sherlock (Henry Cavill) e Mycroft (Sam Claflin), que decidem mandá-la para uma escola de etiqueta para aprender boas maneiras. Indignada, ela foge para Londres em busca da mãe. Quando sua jornada a coloca diante de um mistério envolvendo um jovem lorde fugitivo (Louis Partridge), ela acaba descobrindo uma conspiração que pode alterar o curso da História e se transforma em uma investigadora de respeito capaz de superar seu famoso irmão.