Strike the Blood suit l'histoire de Kojō Akatsuki, un lycéen vampire, et Yukina Himeragi, une jeune chamane épéiste, vivant au Japon sur l'île artificielle d'Itogami, également surnommée le District des Démons. Un traité y a été élaboré afin d'instaurer une paix entre les créatures surnaturelles et les humains ; les créatures surnaturelles sont obligées de rester dans l'enceinte des districts des démons pour des fins expérimentales.