De Grey argumenta que el conocimiento fundamental necesario para desarrollar una medicina efectiva contra el envejecimiento ya existe, en gran medida, y que la ciencia está por delante de la financiación. Trabaja en la identificación y desarrollo de enfoques tecnológicos específicos para la invertir el sentido de varios aspectos del envejecimiento o, como lo define de Grey, "el conjunto de efectos secundarios del metabolismo acumulados que eventualmente nos matan", y de enfoques más proactivos y urgentes para aumentar la esperanza de vida saludable humana. En referencia a este asunto, de Grey es partidario de la prolongación de la vida (life extension).
A partir de 2005, su trabajo se centró en un plan detallado llamado Strategies for Engineered Negligible Senescence (SENS) (Estrategias para la Senescencia Negligible Ingenierizada), que está orientada a la prevención del declive físico y cognitivo asociado al envejecimiento. También es el fundador (con David Gobel) y director científico de la Methuselah Foundation (Fundación Matusalén), una organización sin ánimo de lucro 501(c) basada en Springfield, Virginia, Estados Unidos. Una de las principales actividades de la Fundación Matusalén es el Methuselah Mouse Prize (Premio Ratón Matusalén), un concurso diseñado para acelerar la investigación y alcanzar intervenciones efectivas para prolongar de la vida, mediante la concesión de premios monetarios a investigadores que logren incrementar la esperanza de vida de ratones hasta niveles sin precedentes. Con respecto a esto, de Grey expuso en marzo de 2005 que "si vamos a producir terapias regenerativas reales que beneficien no sólo a generaciones futuras, sino a los que estamos vivos hoy, debemos animar a los científicos a trabajar en el problema del envejecimiento". El premio alcanzó los 4,2 millones de dólares en febrero de 2007.