Il primo episodio, ambientato nell'immaginaria città americana di Lost Heaven negli anni '30, ci faceva vestire i panni di Tommy Angelo, un tranquillo tassista che diviene gangster a seguito di alcune sfortunate coincidenze. In Mafia II invece potremo esplorare le strade di Empire Bay nell'altrettanto affascinante periodo del secondo dopoguerra. Il nostro alter-ego sarà Vito Scaletta, un giovane uomo cresciuto nel quartiere italiano della città che viene catapultato nel crudele mondo della malavita organizzata nel tentativo di saldare i debiti contratti in vita dal padre defunto.