Après des événements violents, Adam Jensen perd l'usage de ses augmentations et doit dépendre de ses compétences innées pour s'évader d'un paquebot en route vers l'inconnu. Alors qu'il lutte pour sa survie à bord du bateau, il dévoile des éléments insoupçonnés du complot. Dans la peau d'Adam, les joueurs vont rencontrer de nouveaux alliés, combattre des ennemis impitoyables, et voir les événements de Deus Ex: Human Revolution sous un autre angle.