Ayant assassiné Diana Burnwood, son contact ICA privilégié, l'Original Assassin accepte d'exécuter son dernier vœu et s'engage pour une mission très personnelle. L'Agent 47 se rend donc à l'Orphelinat de Rosewood à Chicago, où il se retrouve pris au piège d'un raid brutal organisé par un gang de criminels malfaisants, à la recherche de la même personne.